2023-04-25 00:24:18
中药注射剂安全性再评价研究的必要性
中药注射剂是中医药文化的重要组成部分，是现代药物制剂技术与传统中医药相结合的产物，是基于长期临床验证的传统中药的一个创新剂型，中药注射剂产业年销售额已经超过200亿元，每年有4亿人次使用中药注射剂，特别是心脑血管疾病、抗肿瘤、抗病毒以及一些急重症的治疗领域，正发挥着重要的甚至是不可替代的作用。
随着中药注射剂使用量的迅速增长，中药注射剂不良反应病例报告迅速增加。鱼腥草注射液、刺五加注射液、双黄连注射液等不良事件的通报，，中药注射剂的争议越来越多。目前，还出现了一些医院停止使用中药注射剂的现象。但我们不能因为出现一些个别问题就否定中药注射剂，必须对中药注射剂进行安全性再评价，提高中药注射剂的原料保障体系，生产工艺过程，质量保障水平，以促进中药注射剂的健康发展，弘扬中医药事业。
中国中药协会筹备成立中药注射剂安全性再评价研究课题组
中药注射剂安全性再评价研究工作时间紧、任务重、意义重大。但是，由于中药注射剂安全性再评价工作没有可供参考的国际研究评价标准，也没有任何机构有整体系统研究的经验，因此存在较大的技术风险和政策实施难度。为协调国家相关部门贯彻、实施中药注射剂安全性再评价工作，搭建与国家主管部门有序沟通的研究平台，建立有效的行业统一评价标准，整合药学、非临床和临床研究科技资源，提供安全性再评价研究的专业指导和专家咨询。由山西太行药业、正大青春宝药业、川大华西药业、五粮液宜宾制药等数十家企业联合申请，中国中药协会筹备成立由协会领导亲自担任组长，以中国科学院、工程院院士为顾问，中国药品生物制品检定所、国家药物安全评价监测中心、北京大学、中国中医科学院、军事医学科学院、广安门医院、东直门医院、中日友好医院、北京康派特药物研究与临床评价中心等国内知名研究机构相关专家参与的中药注射剂安全性再评价研究、沟通平台。
依托协会研究平台和北京康派特药物研究与临床评价中心研究资源，太行药业启动中药注射剂安全性再评价工作
北京康派特药物研究与临床评价中心作为国内较早组织国内药学、非临床、临床研究单位，构建课题小组，顶尖设计、系统研究中药注射剂安全性再评价的研究机构，在中药注射剂安全性再评价药学、非临床、临床研究内容、研究标准、研究方法方面已经完成相应的基础工作。同时中心也是中国中药协会中药注射剂安全性再评价研究课题组成立主要的推动者和参与者。
山西太行药业股份有限公司地处古称上党的太行革命老区山西省长治市，我国历史上第一支中药注射剂——柴胡注射液即诞生在该地区。该公司1990年始生产以清开灵、生脉为主的中药注射液产品，至今已经有二十年的历史。始终高度重视中药注射剂的技术升级、标准提高、质量控制等工作，历年累计共投入技术开发费1.5亿元，用于注射液产品升级、新技术引进以及建设企业创新平台。清开灵注射液、生脉注射液在国内市场占有较高份额，是太行药业的主导产品。山西太行药业董事长李林葆表示，2008年10月，公司遭遇茵栀黄注射液风波的影响，虽然最终结论是产品质量合格、生产过程符合规定，责任不在公司，但这一风波，不仅使全厂员工对药品质量和安全性的重要性，有了一个刻骨铭心的重新认识。同时也让我们看到了自己与行业先进水平、、与百姓用药需求之间存在的差距。所以，2009年，全厂上下同心协力，克服困难，按即将颁布的新的GMP规范进行了水针剂车间技术改造。目前，新的水针车间已通过国家GMP现场检查，即将取得证书恢复正常生产，公司已经具备中药注射剂安全性再评价工作的基本条件。在国家药监局《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》下发后，公司便成立了再评价专项领导组和工作组，并按要求组织进行了生产及质量控制环节的风险排查、药品不良反应报告和监测、修改完善中药注射剂产品说明书、注射剂生产工艺和处方核查等企业自查工作，也取得了一些进展。为了保障太行药业中药注射剂安全性再评价工作的有序、高效进行，太行药业成立安评专项领导组和工作组，对接北京康派特药物研究与临床评价中心研究资源和专业优势，按照国家SFDA《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，全权委托北京康派特对生脉注射液和清开灵注射液进行安全性再评价整体研究。
2010年2月6日，在中国中药协会领导支持下，北京康派特药物研究与临床评价中心精心研究、组织召开了中国中药协会中药注射剂安全性再评价研究课题组首个项目论证、启动会——“山西太行药业中药注射剂安全性再评价专家论证暨项目启动会”。 中国中药协会领导、中国药品生物制品检定所、国家药物安全评价监测中心、北京大学、中国中医科学院、军事医学科学院、广安门医院、东直门医院、中日友好医院等研究机构相关专家均到会参与讨论。
中药注射剂安全性再评价的意义将在今后的实践中凸现
针对目前部分企业及行业同仁对中药注射剂安全性再评价意义的质疑，中国中药协会会长房书亭认为，中药注射剂安全性再评价的意义重大，而且整个药物安全性再评价是中国医药产业实现升级的关键，其重大意义将在今后的实践中凸现;原国家药监局注册司司长，中国中药协会副会长张世臣认为，反对中药注射剂剂型，鼓吹消灭中药注射剂是未能真正理解科学发展观内涵的表现。
物质基础研究是整个药学研究的难点
中国药检中药民族药标准研究与检测中心林瑞超主任认为，太行药业拟进行的清开灵注射液由于组方药味复杂，含植物药、动物药、矿物药和提取物，因此清开灵注射液物质基础研究将成为整个药学研究的一个难点;中国中医科学院中药所边宝林副所长认为，安评整个药学研究中物质基础研究是关键，所有原料、中间体、制剂的质量控制必须建立在大类物质成分清楚的前提下，特别是涉及“炮制”的原料更需要加强物质基础研究;军事医学科学院生物技术研究室马百平主任认为，只有在物质基础明晰的前提下，才有可能进行中药注射剂致敏原探索研究。
工艺研究是整个药学研究的核心
中国中医科学院中药所边宝林副所长认为，工艺统一是目前企业和研究机构最关心的问题，但是也是最难的问题，切实可行的方法是各企业结合自身实际科学、合理细化工艺参数，提供翔实的方法学研究依据和工艺参数优化试验数据。
质量研究是整个药学研究的关键
中国药检中药民族药标准研究与检测中心林瑞超主任认为，本次的安评含量测定项目必须增加、标准必须提高，含测项必须进行上、下限规定，例如：清开灵注射液中绿原酸既是有效成分又是致敏原，若不进行上限规定，安全性难以保障;中国中医科学院中药所边宝林副所长认为，中药注射剂不良反应影响因素不仅需要在非临床和临床研究中考察，在药学研究中同样应该进行相应的考察;北京大学周亚伟教授认为，指纹图谱研究的高要求将对大处方、含矿物、动物药原料的注射剂带来极大的技术挑战。
临床-非临床联合研究是研究过敏机理的一种创新途径
国家北京药物安全性评价研究中心廖明阳主任，中国药检中药民族药标准研究与检测中心林瑞超主任均认为，整个变态反应研究过程中最大的难题是，临床与非临床研究结合不足，非临床研究缺乏过敏患者的血清样本，我们本次试验设计必须是顶尖设计，临床、非临床研究充分结合深入研究注射液变态反应机理。
中药注射液安评大规模的临床投入，对企业实力是挑战
中国中医科学院广安门医院胡镜清处长认为，中药注射液安评临床研究必须完成安全性、有效性和用药方案三部分的研究工作，总研究病例数在30000例以上，且由于安全性研究中前瞻性医院集中监测的方案设计对目前国内研究人员来讲存在一定的技术挑战;对于有效性研究，中药注射液经过长期的临床使用，有效性基本得到临床认可，临床试验再研究存在争议;对于用药方案，药物的配伍及静滴速度等影响中药注射液用药安全的因素，不可能在临床摸索，需要与临床前试验相结合。
多数中药注射液适应症的特殊性给临床试验伦理和操作带来极大的困难
北京东直门医院鲁卫星主任认为，由于中药注射剂剂型特点，导致适应症多集中在急、重症，太行药业生脉注射液三个适应症均属于危重症，需要在试验过程中实现随机、双盲、安慰剂对照等试验方法存在一定的操作难度，获得患者知情认可也有一定的困难，因此针对本类中药注射液应该采取更为适宜的研究方法，选择更具公信力和可行性的观察指标。
中药注射剂安全性再评价临床研究需要建立在实际可操作层面
中日友好医院全国中西医结合心血管病中心徐浩副主任认为，中药注射剂安全性再评价的临床研究包含安全性、有效性和合并用药三个方面，需要注重临床可操作层面。安全性方面，侧重医院病历的回顾性调查，增加非适应症观察内容及对特殊人群的观察;有效性研究方面，设计最好能分层观察，以心源性休克为例，在心脏支架治疗明显增加的情况下，病源明显减少;合并用药研究方面，为结合临床治疗，增加常用药的联合应用研究。
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